Александр Флеминг

Александр Флеминг

Александр Флеминг

(1881 – 1955)

Об Александре Флеминге, открывшем пенициллин, без преувеличения можно сказать: он победил не только болезни, он победил смерть. Немногие учёные-медики удостоились столь великой исторической славы. По словам Бальзака “нужны совершенно исключительные обстоятельства, чтобы имя учёного попало из науки в историю человечества”. Имя Флеминга напечатано в золотой книге медицины наряду с такими именами великих борцов за оздоровление человечества, как Пастер, Эрлих, Кох, Мечников, Пирогов, Павлов, Рентген, Майнот, Бантинг и Бест, Листер и другие.

По “масштабности” благодеяний человечеству Флеминг стоит на одном из первых мест среди великих деятелей медицины. Флеминг открыл пенициллин, который справедливо считается королём антибиотиков. Пенициллин в борьбе с инфекциями привёл к ослаблению вирулентности микробов. Многие болезни, как пневмония, менингит, заражение крови, гнойные воспаления брюшины (перитонит) острый гематогенный остеомиелит (септическое гнойное воспаление костного мозга, чаще всего поражавшее детей) перестали пугать врачей, вооружённых ампулами с пенициллином. Пенициллин – поистине мощнейшее лекарство против самых страшных болезней. Он излечивает скарлатину и дифтерию, гонорею и сифилис, помогает при всех воспалительных процессах, вызываемых кокками.

Флеминг, получив пенициллин, открыл новую эру в истории медицины – эру антибиотической терапии. Он впервые предложил новый, простой и наиболее эффективный способ борьбы с инфекциями – биологический. Он решил “столкнуть лбами” антагонистов, антибионтов – патогенного микроба и его противника – грибка. Принцип Флеминга убедил учёных и был быстро принят на вооружение. Учёные стремительно ринулись на поиски новых антибиотиков. Результаты оказались поразительными. Например, стрептомицин, который полностью победил туберкулёз и его смертельное осложнение – туберкулёзный менингит, а также лёгочную чуму. С открытием ауреомицина (отечественного биомицина) побеждён сыпной тиф и многие септические инфекции; синтомицин, хлоромицетин, эритромицин и другие вместе со стрептомицином обладают столь широким спектром, что по сути не осталось почти ни одной бактериальной инфекции, которую бы эти препараты не подавляли.

Открытие Флеминга – одно из самых удивительных в науке. Путь великих открытий тернист, тяжёл и драматичен. Даже большой талант, гениальность, бывают недостаточны для великих свершений в науке. “Не всякому помогает случай. Судьба одаривает только подготовленные умы”, - сказал Луи Пастер.

Александр Флеминг родился 6 августа 1881 года в Шотландии в большой и дружной семье. Детство его прошло на ферме, со всех сторон окружённой дикой природой, что давало богатую пищу пытливому уму живых и любознательных детей. Детям была предоставлена полная свобода. Все свободные от школы часы они обследовали окрестности. Природа, первый и самый лучший учитель, развивала в них наблюдательность, а суровый климат и привычка к труду формировали людей, требовательных к самим себе.

В семье Флемингов придавали большое значение образованию детей. Александр всегда учился в лучшей для его возраста школе, из тех, что находились поблизости. Шотландцы питают глубокое уважение к образованию. Многим из них приходится покидать Шотландию и пробивать себе дорогу в Лондоне, поэтому они знают, как важно явиться в Англию с солидным багажом знаний.

Александр приехал в Лондон, когда ему было тринадцать с половиной лет. Старший брат Джон получил здесь хорошую профессию оптика. Другой брат Том только начал практику окулиста и, хотя сам ещё не очень крепко стоял на ногах, взял младшего брата на своё иждивение. Через год сюда же приехал ещё один брат – Роберт. Сестра Мэри вела хозяйство. Александр и Роберт поступили в политехническую школу на коммерческое отделение. При поступлении Александр был зачислен в соответствующий его возрасту класс, но обнаружил настолько более глубокие знания, чем его сверстники, что через две недели его перевели сразу на четыре класса выше, так что он оказался гораздо моложе своих соучеников. Шотландский метод обучения себя оправдал.

К концу XIX века Александр поступил на службу в навигационную компанию, безукоризненно выполнял свои обязанности, хотя они ему и не нравились. Когда семья получила приличное наследство, Александр по совету Тома ушёл с работы и поступил в медицинское училище. Хотя он поступил учиться несколько поздно, никогда не пожалел о тех пяти годах, которые провёл в компании. “Я не вынес оттуда никаких университетских знаний, - говорил он, - зато я приобрёл общие сведения о реальной жизни. Это дало мне большие преимущества по сравнению с остальными студентами, которые поступили в медицинское училище прямо со школьной скамьи и ни разу не отложили своих учебников, чтобы заглянуть в книгу жизни”. Александр, сам того не замечая, становился естествоиспытателем, от взгляда которого ничто не ускользало из окружающего его мира.

Поступив в медицинское училище в октябре 1901 года, Флеминг одновременно начал готовиться к университетским экзаменам, которые и выдержал в 1902 году без особого труда. После этого он участвовал в конкурсе студентов, окончивших различные учебные заведения, на присуждение первой стипендии по естественным наукам. И был признан первым. И в учёбе и в спорте он неизменно бывал одним из первых. Пройдя определённую теоретическую подготовку, студенты допускались к работе в больнице. В отделении неотложной помощи приходилось вскрывать нарывы, производить зондирование, перевязывать раны и даже удалять зубы. В 1905 году Флеминг в течение месяца принимал роды на дому. Он учился даже хирургии, но хирургом не стал. Обстоятельства направили его по другому пути. Он посвятил себя бактериологии.

В 1906 году Флеминг стал работать в Бактериологическом отделении больницы Сент-Мэри под руководством блестящего профессора Райта. Райт считал, что медику, ведущему научно-исследовательскую работу, полезно и даже необходимо заниматься врачебной практикой, “чтобы стоять на земле обеими ногами”. Изучение живого организма подтверждает или же опровергает результаты, полученные в пробирке. Зрелище человеческих страданий пробуждает наряду с сочувствием и желание найти средства, могущие исцелить их. Медики у Райта, помимо работы в лаборатории занимались ещё и врачебной практикой. В лаборатории Райта Флеминг многому научился. Главными достоинствами молодого исследователя были сила его наблюдательности, благодаря которой ни одна мелочь не ускользала от него, умение глубоко постичь причины, вызывающие данное явление, и, наконец, способность отметать всё лишнее, чтобы раскрыть сущность проблемы. Любую работу он делал с легкостью.

Флеминг обладал ещё одним даром: он умел излагать факты с удивительной последовательностью. Даже первые его сообщения поражают великолепным и ясным научным языком.

Флеминг работал в больнице, вёл приём больных и давал консультации, проводил опыты в лаборатории и одновременно готовился к выпускным экзаменам. Он держал их в 1908 году, как всегда, занял первое место и получил золотую медаль Лондонского университета. Одновременно он без всякой подготовки принял участие в конкурсе на звание члена Королевского хирургического колледжа и добился его. Наконец, он написал работу “Острые микробные инфекции” на факультетский конкурс и тоже получил золотую медаль.

Работа Флеминга о микробных инфекциях и способах борьбы с ними как бы предвосхищала дальнейшую его исследовательскую деятельность, которой он посвятил всю жизнь. Он дал описание всего имевшегося тогда у врачей оружия для борьбы против микробов: хирургическое вмешательство в случаях, когда очаг инфекции доступен; антисептики, общеукрепляющие средства; препараты, воздействующие на определённые микробы (хинин при малярии, ртутные препараты при сифилисе и т.д.); и, естественно, сыворотки и вакцины. В своей работе Флеминг отводил почётное место вакцинотерапии Райта. Враги учёного иронически спрашивали: “Какой смысл вводить убитые микробы в организм, который борется против живых микробов?”. И ссылались на инфекционный эндокардит. При этом заболевании поражены клапаны сердца и микробы беспрерывно поступают в кровь. По теории Райта должна была бы происходить естественная вакцинация, на самом же деле ничего подобного не наблюдалось и организм не вырабатывал антител.

Флеминг, натолкнувшись на это препятствие, выдвинул следующую гипотезу: видимо, циркуляция микробов в крови не соответствует впрыскиванию вакцины. Но это требовало экспериментального подтверждения. Он не мог, да и не хотел, проделать этот опыт на одном из больных и решил произвести его на себе. По его просьбе ему ввели внутривенно стафилококковую вакцину. В те времена внутривенные вливания считались опасными, ещё не известно было, какие последствия они могут вызвать, и Флеминг своим поступком выказал немало мужества. В субботу ему ввели в вену 150 миллионов убитых стафилококков. В воскресенье у него появилась рвота, головная боль, повысилась температура. При таких симптомах можно было ожидать, что возрастёт сопротивляемость крови – появятся антитела. Их вообще не оказалось. Если же те же 150 миллионов стафилококков вводились под кожу, сопротивляемость организма резко повышалась. Значит, инокуляция непосредственно в кровеносное русло (а при эндокардите микробы циркулируют в крови) – неправильный метод лечения, дающий максимум токсического действия и минимум иммунитета. Результат опыта подтвердил предположения молодого врача.

Работа Флеминга об инфекциях очень важна и тем, что она в самом начале его жизни даёт общую картину всей дальнейшей деятельности учёного. Во всех своих исследованиях Флеминг стремился к одному: найти способ борьбы против инфекций, которые были тогда одним из самых страшных бедствий человечества. Он чувствовал себя хорошо вооружённым для этих поисков. Он был прирождённым естествоиспытателем.

Флеминг был человеком сдержанным, но приветливым, не лишённым чувства юмора. “Лучшим свидетельством хорошего характера Флеминга, - рассказывал доктор Фрай, - было то, что все его любили, хотя он неизменно оказывался прав. Обычно не любят людей, которые никогда не ошибаются. Но у него это получалось так мило, что на него нельзя было сердиться”. Он был всегда готов помочь товарищу. У Хайдена, одного из врачей Сент-Мэри, был паралич после полиомиелита. Он не мог больше работать в больнице и впал в отчаяние, тем более что должен был содержать семью. “Ноги не играют никакой роли в науке”, - сказал ему Флеминг. И без труда уговорил Райта взять в лабораторию этого замечательного исследователя, который до самой смерти передвигался по лаборатории в коляске. А когда Хайден умер, лаборатория, несмотря на свою бедность, приняла решение дать образование обоим его сыновьям.

В период первой мировой войны Райт с Флемингом и ещё несколькими учёными были посланы во Францию для создания лаборатории и научно-исследовательского центра при английском военном госпитале в Булонь-сюр-Мер. Условия были совершенно неподходящими, не было ничего, что требовалось для лаборатории: ни столов, ни водопровода, ни газа. Тут изобретательность Флеминга сослужила большую службу. Бунзеновские горелки заправлялись денатуратом, термостаты нагревались на керосинках. Для обработки стекла Флеминг сделал из резиновых трубок и мехов, надетых на бидон, очень хорошую горелку. Позже он говорил, что у него никогда не было лучшей лаборатории.

В течение всей войны лаборатория вела огромную полезную работу и не только с вакцинами. Появилось много безотлагательных проблем по оказанию помощи раненым. Противотифозные прививки стали обязательными в армии и спасли тысячи жизней. Но были ещё страшные раны – результат действия оружия; инфекции, занесённые в раны с землёй и клочьями одежды: сепсис, столбняк и особенно гангрена; переломы, рваные мышцы и разрывы сосудов

Как же бороться с этим злом? Хирурги привыкли доверять антисептике и особенно асептике. Но Флеминг убедился, что антисептики часто оказывались бессильны, микробы продолжали размножаться и раненые умирали. Он проделал серию опытов, исследуя действие нескольких антисептических растворов на разные инфекции. Опыты показали, что антисептики не только не предотвращали возникновение гангрены, но даже, видимо, ещё и способствовали её развитию. Современное оружие наносило глубокие, тяжёлые, рваные раны. Омертвевшие ткани, являясь хорошей средой для роста микробов, мешали проникновению к ним фагоцитов пострадавшего. Отсюда следовал совет хирургам: удалять, насколько это возможно, омертвевшие ткани.

Большой опыт исследовательской работы привил Флемингу глубокое уважение к защитным средствам организма. Но как дать им возможность проникнуть к микробам? Несмотря на все усилия, врачам не удавалось предохранить раненых от газовой гангрены.

После войны Флеминг продолжил научно-исследовательскую работу. Так его заинтересовало действие носовой слизи и слёз на микробы. Опыты показали, что в слезах содержится вещество, способное растворять с удивительной быстротой некоторые микробы. Явление было поразительным, и Флеминг первым его обнаружил. Новое вещество, растворявшее, а значит убивавшее некоторые микробы, назвали лизоцим.

Флеминг приступил к новым опытам с целью доказать, что лизоцим содержится и в других секретах и даже тканях. Кусочек ногтя, соскоб ткани, капля слюны, волос, помещённые в пробирку, оказывали то же чудесное растворяющее действие. Флеминг продолжал исследования и обнаруживал лизоцим всюду: в полости рта, в сперме всех животных, в икре щуки, в женском молоке, в стеблях и листьях деревьев. Но самым богатым источником лизоцима оказался яичный белок. Флеминг продемонстрировал, что яичный белок, разведённый в воде в отношении 1:60000000, сохранял способность растворять некоторые микробы. Значит, яйцо обладает сильными бактерицидными свойствами, что очень важно: ведь белок и даже желток яйца – великолепная среда для выращивания микробов. Яичная скорлупа для них не преграда. А вместе с тем яйца по несколько дней лежат на прилавках, где они подвергаются воздействию всевозможных микробов, и остаются стерильными, следовательно, они обладают защитными средствами. В самом деле, лизоцим, казалось, играл роль естественного антисептика. Флеминг открыл совершенно новое и очень важное проявление защитных сил организма, которое он упорно изучал. Ещё раньше Мечников доказал, что специализированные клетки организма, фагоциты, защищают от вторжения микробов. Флеминг установил, что в этих клетках содержится лизоцим.

Против каких же микробов действен лизоцим? Флеминг испробовал действие человеческих слёз на три группы микроорганизмов. В первую группу входили микробы, выделенные из воздуха лаборатории; во вторую – микробы, патогенные для некоторых животных, но не патогенные для человека; третья группа состояла из микроорганизмов, патогенных для человека. Лизоцим оказывал очень сильное действие на 75% микробов первой группы и на 7 видов (из восьми) второй группы. На третью группу он тоже действовал, хотя и слабо. Значит, если найти способ повысить содержание лизоцима в организме, возможно, удастся остановить рост некоторых болезнетвор6ных микробов.

В декабре 1921 года, прежде чем приняться за новые опыты, Флеминг сообщил о своём открытии и о выводах, которые он из него сделал, в Медицинском клубе – старом научном обществе. Флемингу оказали невероятно холодный приём. Такое равнодушие собратьев по науке глубоко огорчило Флеминга. Он подготовил на ту же тему сообщение, которое Райт сделал в феврале 1922 года Королевскому медицинскому обществу. Оно тоже не вызвало достойного интереса.

Но Флеминг продолжал изучать вещество, в значение которого верил. С 1922 по 1927 год он вместе с Эллисоном опубликовал ещё пять блестящих работ о лизоциме. Обнаружив, что в яичном белке концентрация лизоцима в 200 раз выше, чем в слезах, Флеминг и Эллисон стали пользоваться им для своих опытов и установили, что при концентрации, в два раза превышающей концентрацию в слезах, это вещество оказывает бактерицидное действие почти на все патогенные микробы, в частности, на стрептококки, менингококки и на дифтерийную палочку. Они наблюдали даже, как действует яичный белок на стрептококки кишечника. Убедившись, что ферменты желудка не разрушают лизоцим, содержащийся в белке, исследователи прописали больному, в кишечнике которого было обнаружено очень много стрептококков, по четыре яичных белка в день. Количество стрептококков стало обычным. Они рекомендовали подобное лечение ещё нескольким больным с аналогичным состоянием, и состояние этих больных тоже улучшилось.

Флеминг продолжал изучать антисептики. Цель оставалась прежней – побороть инфекции. Он изучал действие других препаратов на бактерицидное свойство крови. Например, решил изучить действие солевого раствора и выяснил, что если концентрация раствора была выше или ниже, чем в организме, фагоцитоз понижался. Проводя опыты на кроликах, Флеминг обнаружил, что через два часа, когда концентрация соли падала до нормы, бактерицидность крови повышалась и не уменьшалась в течение нескольких часов. Найдя в своих опытах такую концентрацию солевого раствора, которая лишь незначительно повышала нормальную и не причиняла вреда животному, Флеминг использовал гипертонический раствор на нескольких больных. Внутривенное вливание привело к повышению бактерицидности крови, не вызвав никаких осложнений. Обычно Флемингу доверяли только безнадёжных больных, да и то очень редко. Сам он очень ценил своё небольшое открытие и всегда сожалел, что им пренебрегали. Он не понимал, почему не воспользовались совершенно безвредным и, по всей видимости, более действенным способом лечения, чем вакцинотерапия.

Флеминг никогда не оставлял исследований, поисков такого вещества, которое, убивая микробы, не ослабляло бы действие фагоцитов. Он надеялся, что нашёл его в лизоциме, и был уверен, что его лизоцим в будущем сыграет большую роль. Он не ошибся. Лизоцим и сейчас продолжает оставаться предметом многочисленных исследований. У бактериологов он вызывает интерес своим свойством растворять муцин, покрывающий микробы; у промышленников – тем, что он предохраняет продукты питания от гниения, его используют для консервирования икры; у врачей – тем, что добавленный в коровье молоко, воспроизводит состав женского молока; лизоцим применяют при глазных и кишечных заболеваниях.

В 1930 году на открытии первого Международного конгресса микробиологов председательствовавший бельгийский учёный Жюль Борде, ученик Пастера, выразил в своей речи восхищение работами Флеминга над лизоцимом.

С 1928 года Флеминг занимался изучением плесени. Он пересадил несколько спор плесени в чашку с агаром и оставил их прорастать на несколько дней при комнатной температуре. Вскоре появилась плесень. Флеминг засеял тот же агар разными бактериями, расположив их отдельными полосками, лучами, расходящимися от плесени. Подержав культуру какое-то время в термостате, он обнаружил, что некоторые микробы выдержали соседство грибка, в то время как рост других начинался на значительном расстоянии от плесени. Плесень оказалась губительной для стрептококков, стафилококков, дифтерийных палочек и бациллы сибирской язвы; на тифозную палочку она не действовала.

Открытие становилось необычайно интересным. В отличие от лизоцима, который был эффективен в основном против безвредных микробов, плесень, видимо, выделяла вещество, которое останавливало рост возбудителей некоторых самых опасных заболеваний. Значит, она могла стать могучим терапевтическим оружием. Тогда Флеминг вырастил свой “пенициллиум” в большом сосуде с питательным бульоном. Поверхность покрылась толстой войлочной гофрированной массой. Сначала она была белой, потом стала зелёной и, наконец, почернела. Бульон через несколько дней из прозрачного превратился в жёлтый. Надо было узнать, обладает ли и эта жидкость бактерицидными свойствами плесени. Флеминг применил разработанный им ещё в 1922 году метод исследования лизоцима. Жидкость оказалась такой же активной, как и плесень. Значит, она содержала то же бактерицидное вещество, которое выделяла плесень. Какова же была его сила? Флеминг испробовал действие растворов, разведённых в 20, 40, 200 и 500 раз. Последний раствор всё ещё подавлял рост стафилококков.

Таинственное вещество, находившееся в золотистой жидкости, обладало, казалось, необычайной активностью. У Флеминга тогда не было возможности установить, что полезного вещества в бульоне приходилось не более 1 грамма на тонну. Даже морская вода содержит больше золота. Опыты по изучению бактерицидного действия этой жидкости убедили Флеминга, что он столкнулся с явлением антибиоза. Простейший живой организм, плесень, выделял такое вещество, которое убивало другие живые организмы – микробы. Мирное сосуществование этих двух видов не возможно.

Антибиоз был известным явлением, но в 1928 году климат в научных кругах не был благоприятен для систематической исследовательской работы над этим вопросом. И даже наоборот. Все предыдущие опыты показывали, что любое вещество, губительное для микробов, разрушало также и ткани человека. Казалось, это не подлежало сомнению. “Тот факт что бактериальный антагонизм был известен, и хорошо известен, мешал больше, чем помогал исследованию нового вида антибиоза”, - писал Флеминг.

Но Флемингу не свойственна была предвзятость, и он увидел в непонятном действии своего бульона с плесенью луч надежды. А вдруг это и есть вещество, которое он искал всю свою жизнь? Ради этой работы он прекратил все остальные исследования. Прежде всего надо было выяснить, обладают ли другие плесени тем же свойством. Опыты показали, что ни одна другая из исследованных плесеней не выделяло антибактериального вещества. Значит, его “пенициллиум” всё больше заслуживает внимания. Флеминг изучал культуры, выясняя, на какой день роста, при какой температуре и на какой питательной среде он получит наибольший эффект. При этом следует учитывать, что исследователям не хватало специального оборудования и аппаратуры. Порой приходилось пользоваться совершенно кустарным методом. Так, при получении бульона с таинственным веществом Флеминг пропускал его через фильтр Зейца при помощи велосипедного насоса. Наконец Флемингу удалось подвергнуть свой бульон испытанию на токсичность, чего не мог выдержать ни один антисептик. Внутривенное введение кролику этого вещества не оказало токсического действия. Введение его в брюшную полость мыши тоже не вызвало интоксикации. Постоянное орошение больных участков кожи человека не сопровождалось симптомами отравления, а ежечасное орошение конъюнктивы глаза в течение всего дня также не вызвало раздражения. Это вещество, разведённое в 600 раз, задерживает рост стафилококков, но не нарушает функции лейкоцитов.

Молодой ассистент Флеминга Краддок попробовал выращивать пенициллин на молоке. Через неделю молоко скисало, и плесень превращало его в нечто вроде сыра. Этот сыр был съеден Краддоком и одним больным без дурных и без хороших последствий. Флеминг попросил разрешения у коллег по больнице испробовать свой фильтрат на больных с инфицированными ранами. Первым человеком после Краддока, кого Флеминг лечил своим бульоном, была женщина, которая попала под автобус и была доставлена в больницу с ужасной раной на ноге. Ногу пришлось ампутировать, но начался сепсис, и больную ожидала смерть. Флеминг, к которому обратились за консультацией, нашёл, что она безнадёжна. Он решил испробовать, но не возлагал на эту попытку серьёзных надежд. Он намочил повязку в плесневом бульоне и наложил её на ампутированную поверхность. Концентрация была слишком слабой, а болезнь уже распространилась по всему организму. Флеминг ничего не добился.

Тогда же он окрестил вещество, выделяемое плесенью в бульон, пенициллином. Необходимо было выделить антибактериальное действующее начало из неочищенного фильтрата. Ведь пока пенициллин не смешан с бульоном, он не может быть использован для инъекций. Его надо было очистить от чужеродного белка. Трудность состояла в том, что в лаборатории не было ни химика, ни биохимика. Тогда два молодых учёных, Ридли и Краддок, пустились в это трудное предприятие. И они чуть было не добились успеха. Не было специалиста, опытного химика, чтобы помочь им. И попытки добыть чистый пенициллин прекратились.

За это время Флеминг подготовил сообщение о пенициллине и прочитал его 13 февраля 1929 года в Медицинском научно-исследовательском клубе. Но аудитория никак не выразила своих впечатлений и вела себя удивительно высокомерно, чуть ли не враждебно, как некогда, когда он докладывал о лизоциме. После этого он написал для научного журнала статью о пенициллине. Его первая работа на эту тему – шедевр по своей ясности, сжатости и точности.

Тем временем один из лучших в Англии химиков, профессор Гарольд Райстрик, преподававший биохимию в Институте тропических заболеваний и гигиены, заинтересовался веществами, выделяемыми плесенями и, в частности, пенициллином. К нему присоединились бактериолог Ловелл и молодой химик Клеттербук. Они получили штаммы от самого Флеминга. Но и им не удалось выделить чистый пенициллин. Они проделали полезную работу и в правильном направлении, но, как до них Краддок и Ридли, пришли в отчаяние от неустойчивости вещества.

А Флеминг продолжал в больнице свои опыты по местному применению пенициллина. Результаты были довольно благоприятными, но отнюдь не чудодейственными. “Я был убеждён, - писал Флеминг, - что для широкого применения пенициллина необходимо его получить в концентрированном виде”.

В 1928 году Флеминг был назначен профессором бактериологии Лондонского университета. Как учёный Флеминг всегда охотно признавал чужие опыты. В тридцатые годы шла большая исследовательская работа с препаратом сульфамидом. Он был признан эффективным против стрептококков, менингококков, пневмококков, гонококков и даже против некоторых фильтрующихся вирусов. Однако против некоторых микробов сульфамиды оказались бессильны. Кроме того, когда бактерии вторгались в омертвевшие ткани или в гной, они становились недосягаемыми для сульфамидов. Флеминг, будучи бактериологом, хорошо зная повадки микробов, предупреждал ещё когда только появились сульфамиды, что если при борьбе с гонококками, например, применять дозы, которые их не убьют, то появятся устойчивые штаммы. В ряде сообщений, сделанных в Королевском медицинском обществе, он показал, что:

-              сульфамиды имеют свою специфику, т.е. убивают определённые микробы и не оказывают никакого действия на другие;

-              при наличии большого количества микробов сульфамиды малодейственны или даже совсем не оказывают действия;

-             

их действие в основном бактериостатично, т.е. они останавливают размножение микробов и тем самым дают возможность лейкоцитам сыграть свою бактерицидную роль.

К 1939 году Флеминг, профессор бактериологии, помощник директора Института, занимал в своей отрасли науки весьма видное место. Доктор Краддок, хорошо знавший его так писал: “Он не был похож на тех учёных, которые в течение многих месяцев выращивают сотни культур и топчутся на месте и за пять лет кропотливого труда составляют классификацию вариантов одного и того же организма. Флеминг стремился к более эффектным и более интересным результатам. Он хотел, чтобы работа доставляла ему удовольствие. Лизоцим привёл его в восторг, пенициллин в ещё больший. Это был новый мир, и он погружался в него с наслаждением. В повседневной жизни его привлекало всё странное и интересное. Остановившись на чём-то, он уверенно и быстрее, чем кто-либо, добирался до самой сути проблемы. Работал он безупречно. Ничего не делал бесполезного.”

Так проходили годы.

В августе 1939 года в Нью-Йорке на третьем Международном конгрессе микробиологов Флеминг познакомился с доктором Дюбо, чьими работами он восхищался. Здесь же он встретился с американским медиком Элвином Ф. Кобёрном, который очень интересовался лизоцимом и микробами зева, которые проявляют стойкость к слюне. Американский доктор Роджер Рид, работавший в Сельскохозяйственном колледже Пенсильвании, прочтя сообщение Флеминга, хотел испытать на заражённых пневмококками мышах плесневый бульон, а также ввести пенициллин коровам, больным маститом. Флеминг был счастлив, когда узнал, что его работы, проведённые в крошечной лаборатории, стали известны за океаном и заинтересовали американских учёных.

К большому открытию приводит длинная цепь сложных событий. Флеминг открыл пенициллин. Он доказал бактерицидное свойство неочищенного вещества, его безвредность. Он подал мысль использовать его для лечения ран, заражённых чувствительными к пенициллину микробами, и опубликовал благоприятные результаты его применения. Он пытался добиться, чтобы химики выделили это вещество в чистом виде. Всякие препятствия не позволили никому из них довести дело до конца. Но уже в 1935 году с разных концов света двинулись к Оксфорду два человека, которые должны были вместе разрешить эту задачу. Это были доктор Говард Флори, австралиец,  наделённый большим и острым умом и волевым характером, добивавшийся успеха в любой области, за которую брался, и доктор из Германии Э. Б. Чэйн, занимавшийся биохимией и физиологией. Флори пригласил к себе на кафедру Чэйна, т.к. придавал большое значение биохимии, ведь в основе всякого патологического изменения лежат биохимические явления. Флори обещал Чэйну полную свободу действий и выбора темы своих исследований. Изучив литературу и старые публикации, Чэйн обнаружил около двухсот сообщений о разных антибактериальных веществах. Перед ним открылось огромное поле для исследовательской деятельности: микробный антагонизм. Самым интересным Чэйн нашёл сообщение Флеминга о пенициллине. Работа требовала больших денег, и они получили из Рокфеллеровского фонда субсидию в 5000 долларов. Было решено, что Флори проведёт с пенициллином биологические опыты после того, как Чэйн выделит его и изучит его структуру. В результате кропотливой работы учёные Оксфорда наконец получили в концентрированном виде стойкое и частично очищенное чудесное вещество, которое обладало поразительным свойством: убивало микробы не причиняя вреда клеткам организма. Флори попросил Чэйна взять себе в помощники молодого учёного Хитли, наделённого весьма деятельным и изобретательным умом. Чэйн и Хитли разработали практический метод извлечения и очистки пенициллина. Этот метод применялся для промышленного производства пенициллина вплоть до 1946 года.

Начались биологические испытания. Первые опыты показали, что частично очищенное вещество в миллион раз активнее, чем совсем не очищенное, и в 10 раз сильнее самых активных сульфамидов (когда удалось получить совершенно чистый пенициллин, он оказался в тысячу раз активнее первых образцов, полученных Чэйном, т.е. в миллион раз активнее вещества, выделенного Флемингом).

Флори и его коллеги исследовали пенициллин на токсичность при однократном внутривенном вливании. После этого они вводили крысам внутримышечно по 10 миллиграммов каждые три часа в течение 56 часов. Это не вызвало ни одного летального случая. Они изучили действие препарата на кровяное давление и дыхание кошек. Повторили опыты Флеминга с лейкоцитами. “Все наши исследования, - писали они, - ясно доказывают, что это вещество обладает свойствами, которые дают право испробовать его для лечения”.

Решительное испытание было проведено 25 мая 1940 года на трёх группах мышей, заражённых – одна стафилококками, вторая – стрептококками и третья – clostridium septicum. Какова же была радость учёных, когда они увидели, что контрольные зверьки умерли один за другим, а те, которым ввели пенициллин, выжили.

Июнь 1940 года. Это было время наступления немцев. Не подвергнется ли Англия вторжению? Оксфордская группа решила, если это произойдёт, любой ценой спасти чудодейственную плесень, огромное значение которой уже не подлежало сомнению. Они пропитали коричневой жидкостью подкладку своих пиджаков и карманов. Достаточно, чтобы хоть один из них спасся,  он сохранит на себе споры и сможет вырастить новые культуры. К концу месяца в Оксфорде накопилось достаточное количество пенициллина, чтобы приступить к решающему опыту. Он был проведён на пятидесяти белых мышах. Каждой была введена более чем смертельная доза вирулентного стрептококка. Двадцать пять мышей были оставлены для контроля, остальные подверглись лечению пенициллином, который вводился каждые три часа в течение двух суток. Через шестнадцать часов все двадцать пять контрольных мышей погибли. Двадцать четыре животных, которых лечили – выжили. Результаты походили на чудо.

К группе экспериментаторов присоединились ещё несколько учёных, которых Флори пригласил, чтобы быстрее и тщательнее изучить это магическое вещество. Бактериологические исследования обнаружили ещё несколько чувствительных к пенициллину микробов, среди них микроба газовой гангрены, что в военное время имело первостепенное значение. Так комплектовалась Оксфордская группа учёных.

У Флеминга никогда не было группы, в которую входило бы столько специалистов. Но чтобы совершить это открытие, в начале потребовался труд одного учёного, а затем уже целой группы. Чэйн писал: “Коллективная работа очень важна для развития какой-нибудь уже известной идеи, но мне кажется, что ещё ни одна группа никогда не порождала никакой новой идеи”. Флеминг писал: “Чтобы родилось что-то совсем новое, необходим случай. Ньютон увидел, как падает яблоко. Джеймс Уатт наблюдал за чайником. Рентген спутал фотографические пластинки. Но все эти люди были достаточно хорошо оснащены знаниями и смогли по-новому осветить все эти обычные явления”. А сам Флеминг увидел, что плесень уничтожила микробы, и он был достаточно хорошо оснащён знаниями, чтобы из этого наблюдения сделать выводы и предугадать его практические возможности.

Оксфордская группа нашла пути и средства для претворения этих возможностей в действительность. Для Флеминга первое сообщение Оксфордской группы “Пенициллин в терапии” было самой приятной неожиданностью. Он всегда верил, что настанет день, когда пенициллин будет сконцентрирован, очищен и использован для лечения общих инфекций. Теперь им владело желание увидеть своё драгоценное вещество в очищенном виде. Флеминг поехал в Оксфорд, чтобы повидаться с Флори и Чэйном. После возвращения он сказал об Оксфордской группе: “Вот с такими учёными-химиками я мечтал работать в 1929 году!”.

Теперь следовало испытать пенициллин на больных, но для этого требовалось очень много очищенного пенициллина. Просьба Флори к руководству крупного химического завода организовать массовое изготовление пенициллина была отвергнута. Учёным оставалось рассчитывать только на себя. С начала февраля 1941 года в лабораторном холодильнике хранился небольшой запас жёлтого порошка. И тут представился случай, который из-за полной безнадёжности больного давал право провести смелый опыт. В Оксфорде от септицемии (общее заражение крови) умирал полицейский. Больного лечили сульфамидами, но безуспешно. Инфекция захватила лёгкие, всё тело покрылось нарывами. Врачи считали, что больной обречён.

12 февраля 1941 года умирающему ввели внутривенно двести миллилитров пенициллина, затем вливали каждые три часа по сто миллилитров. Через сутки состояние больного значительно улучшилось. Продолжая инъекции, лечащие врачи сделали переливание крови. К сожалению, запас пенициллина был небольшим. Больной чувствовал себя гораздо лучше, начал есть, температура упала. Дальнейшее лечение пенициллином спасло бы больного. Но из-за недостатка препарата пришлось прекратить инъекции. И 15 марта полицейский умер.

Когда накопили новый запас пенициллина, его ввели трём больным. Двое из них полностью выздоровели. Третьего – ребёнка – удалось привести в сознание, но он умер от внезапного кровотечения. Теперь было ясно, что медицина приобрела новый химиотерапевтический нетоксичный препарат небывалой силы. Но на всех крупных химических предприятиях Англии учёные по-прежнему получали отказ. Оставалось одно: обратиться к Америке.

В июне 1941 года Флори и Хитли отправились в США. Переходя от учёного к учёному, они излагали свою проблему. Надо сказать, что английские учёные (это относится и к Флемингу, и к Флори, Чэйну, Хитли и др.) не оградили своё открытие никаким патентом. Они считали, что вещество, которое способно принести такую пользу человечеству, не должно служить источником дохода. Это бескорыстие следует особо отметить и оценить. Они сообщили американцам результаты всех своих длительных исследований, поделились своими методами производства и в обмен просили только наладить производство пенициллина, чтобы иметь возможность продолжить свои клинические наблюдения.

Первой задачей было увеличить продуктивность, т.е. найти более благоприятную среду для культуры плесневого грибка. Американцы предложили кукурузный экстракт в качестве питательной среды и очень скоро повысили продуктивность в 20 раз по сравнению с Оксфордской группой. Становилось возможным изготовлять пенициллин хотя бы для военных нужд. Несколько позже, заменив глюкозу лактозой, они ещё более увеличили выход пенициллина. Пока Хитли работал с химиками, Флори разъезжал по США и Канаде, посетил множество химических заводов и пытался заинтересовать промышленников массовым производством пенициллина. Некоторые из них доброжелательно встретили планы Флори.

Между 1940 и 1942 годами об Александре Флеминге почти не говорили. Его труды были забыты. Исследователи печатали сообщения об открытиях, которые они совершенно искренне считали своими, в то время как эти факты уже были описаны Флемингом. В августе 1942 года Флемингу самому пришлось впервые испытать очищенный в Оксфорде пенициллин на своём близком друге, находившемся в безнадёжном состоянии. У больного имелись симптомы менингита, а при исследовании был обнаружен в организме стрептококк. 5 – 6 августа больной то впадал в беспамятство, то бредил. Он уже 10 дней страдал неукротимой икотой. Вначале больному вводили внутримышечно пенициллин. Через сутки наступило явное улучшение: сознание прояснилось, икота исчезла, уменьшилась ригидность затылка, температура упала. Но при исследовании спинномозговой жидкости выяснилось, что пенициллина в ней не было или было очень мало. Флеминг решил ввести пенициллин непосредственно в спинномозговой канал. Он посоветовался по телефону с Флори. “Он никогда этого не делал, - писал Флеминг, - но так как случай был безнадёжным, и я знал, что пенициллин безвреден для клеток организма, я ввёл 5000 единиц в спинномозговой канал. В тот же день Флори позвонил мне и сообщил, что он ввёл пенициллин в спинномозговой канал кошки и та умерла, но мой больной не умер”. 28 августа больной начал подниматься. У него исчезли все симптомы менингита. 9 сентября он выписался из больницы совершенно здоровым.

Приговорённый к смерти человек после лечения пенициллином оказался вне опасности. Этот случай произвёл сильное впечатление в медицинских кругах. В “Таймс” появилась статья под заголовком “Пенициллиум”. Газета говорила о больших надеждах на препарат, который оказался в сто раз активнее сульфамидов, а также о необходимости как можно скорее найти способ производить его в большом количестве. В статье не упоминалось ни о Флеминге, ни об учёных Оксфорда, но 31 августа в “Таймс” появилось письмо сэра Алмрота Райта, который требовал в нём признания заслуг своего ученика Александра Флеминга. Пенициллин открывал огромные возможности для лечения ран и многих других болезней.

25 сентября 1942 года состоялось совещание, на котором присутствовали Сесиль Вейр, генеральный директор отдела оборудования, замечательный организатор, Артур Мортимер, его заместитель, Флеминг, Флори, а также представители химических и фармацевтических предприятий – словом, все, кого могло интересовать производство пенициллина. У исследователей и промышленников была одна цель: выпускать пенициллин быстро и в большом количестве. Флори сообщил, что он познакомил американские фирмы с методами, разработанными в Оксфорде, поэтому должна быть взаимосвязь с ними. Но он выразил некоторые опасения по поводу патентов, взятых американскими исследователями на способы производства пенициллина. Он также высказал пожелание, чтобы распределение готовой продукции велось под контролем биологов в качестве гарантии против опасных злоупотреблений, которые часто бывают при появлении нового медикамента. Это было знаменательное собрание. И не только в истории медицины. Впервые все, кто имеет отношение к производству лекарства, отдадут все свои знания и опыт не ради денег или славы.

Производство было освоено очень быстро. Во всех цехах висели призывы: ”При работе соблюдайте осторожность. Загрязнённый пенициллин может убить людей. Пенициллин должен быть абсолютно стерилен. Всё ли вы делаете для этого? Больные надеются, что вы их спасёте, и полагаются на Вас”.

В Соединённых Штатах некоторые специалисты пытались получить вознаграждение за найденные ими новые способы производства. Артур Мортимер рассказывал: “Мы им ответили, что они могут предъявлять какие им будет угодно высокие требования. Они спросили, чем вызвана наша щедрость. Мы им сказали, что с того момента, как они предъявят свои права, мы тоже предъявим свои права на всю продукцию пенициллина, так как он был открыт в Англии, и полученная нами сумма будет ровно в два раза больше того, чего они могут добиться за применение изобретённых ими методов. После этого больше ни о каких правах вопрос не поднимался. Естественно, после войны на новые методы были выданы патенты, и с ними, конечно, считались. Но сам пенициллин так и остался не запатентованным, и никто на него не предъявлял никаких прав”.

Осложнения возникли в связи с названием “пенициллин”; некоторые фирмы требовали, чтобы, кроме них никто не продавал этот препарат под таким названием. Пришлось вмешаться Флемингу. В 1929 году он создал это слово, которое стало научным термином и всеобщим достоянием. Никто не может присвоить его себе. Флеминга поддержали правительства нескольких стран, и вопрос был решён положительно. Но всё же необходимо было следить за применением этого слова. Как только разнёсся слух об открытии чудодейственного лекарства, тут же появились всякие мази с пенициллином, глазные капли, лосьоны, таблетки, косметические кремы с пенициллином. По мысли Флеминга, необходимо распространить на пенициллин закон о терапевтических препаратах во избежание злоупотреблений.

Заводы наладили производство, и большое количество препарата поставлялось в армии. Небольшое количество пенициллина отпускалось также рабочим военных заводов, так как среди них были распространены травмы рук. Военные власти дали разрешение использовать пенициллин и для лечения гражданского населения.

Внезапно слава обрушилась на Флеминга, посыпались почести. Сам же он постоянно напоминал о вкладе Флори и Чэйна. В 1943 году он был избран членом Королевского общества, самого старого и уважаемого научного общества Великобритании. Это была самая высокая честь для учёного.

В июле 1944 года в газетах появился список лиц, которых король наградил титулами. Бактериолог из Сент-Мэри стал сэром Александром Флемингом, а его жена Леди Флеминг. Флеминг получал бесчисленное количество приглашений не только из разных городов Англии, но и из Америки и Европы. В начале 1945 года он был назначен президентом только что созданного общества общей микробиологии.

Летом 1945 года Флеминг совершил триумфальное путешествие по США. Он побывал на пенициллиновых заводах и в лаборатории, благодаря которой и было налажено производство пенициллина. Американская техника вызвала у него восторг. “В Америке пенициллину, бесспорно, придают гораздо большее значение, чем в Англии”, - писал он в своём отчёте. Крупные американские фирмы по производству химических продуктов, объединившись, собрали сто тысяч долларов и вручили их Флемингу в знак благодарности. На что учёный сказал, что не может принять деньги, но будет очень рад, если эта огромная сумма будет передана отделению патологии Сент-Мэри на научно-исследовательскую работу. Так и поступили. Был создан фонд Александра Флеминга, капитал и проценты которого назначались исследователям. В Гарвардском университете Флеминг получил почётную докторскую степень. На церемонии присутствовало шесть тысяч человек. Когда президент университета представил Александра Флеминга, изобретателя пенициллина, все присутствующие встали. Овация длилась три минуты.

Что же полезное вынес Флеминг из этой поездки?

-              Исследователям в США предоставлялось больше прав и средств, чем в Европе, и поэтому они достигли больших успехов.

-              Один американец, некий капитан Романский, предложил пенициллин более продолжительного действия (смесь калиевой соли пенициллина с пчелиным воском и арахисовым маслом). Этот метод очень ценен тем, что он позволяет сохранять нужную концентрацию пенициллина, не прибегая к инъекциям каждые три часа.

-              В США ведётся большая работа, которая подготавливает открытие новых антибиотиков. Один из них, стрептомицин, будет, несомненно, очень эффективен.

В сентябре 1945 года Флеминг по приглашению французского правительства приехал во Францию. Затем были поездки в Италию, Данию, Норвегию, Бельгию.

25 октября Флеминг получил телеграмму из Стокгольма, сообщавшую, что ему, Флори и Чэйну присуждена Нобелевская премия по медицине. Ещё одно отличие очень обрадовало Флеминга: ему присвоили звание почётного гражданина Дарвела, маленького шотландского городка, где он учился в школе. Нобелевская премия, присуждённая Флемингу, разрешила вопрос о преемнике Райта в Сент-Мэри. Флеминг стал принципалом Института (так теперь называется директор). Для тех, кто вёл исследовательскую работу, он был великолепным руководителем. Известность не вскружила ему голову. Он оставался простым и приветливым. Дверь его комнаты всегда была широко открыта для коллег. Флеминг редко кого-нибудь хвалил. “Думаю, что это неплохо”, - вот самый большой комплимент, который можно было от него услышать. Его одобрение выражалось в поддержке и содействии. Он любил точность и краткость. Особенно высоко ценил искусных лаборантов. Он осуждал экспериментаторов, которые физический труд считали ниже своего достоинства. Многие научные работы Института велись по его совету или под его непосредственным руководством. Но потом он, проявляя благородство и скромность, отказывался ставить свою подпись под сообщениями, хотя своей ценностью они в основном были обязаны ему. В тех случаях, когда он давал свою подпись, он говорил: “Поставьте мою фамилию последней, тогда они вынуждены будут перечислить всех. Если же вы поставите мою фамилию первой, они скажут просто “сообщение Флеминга и других”. Достигнув славы, о какой он и не мечтал, Флеминг теперь стремился выдвинуть своих коллег.

Позже Флеминг ещё дважды посетил Францию, а в 1948 году – Испанию. В 1949 году он посетил Рим, был принят папой и избран членом папской Академии наук. В этом же году он ещё раз побывал в Соединённых Штатах, где должен был присутствовать при учреждении Оклахомского фонда для научно-исследовательской работы. Вернувшись в Лондон, он застал жену в тяжёлом состоянии. Своим друзьям по больнице он горестно говорил: “Она не встанет. Самое ужасное, что пенициллин не может ей помочь. Его ещё не умели производить, когда умер брат Джон, а теперь его производят, но Сирин он бесполезен”. Жена умерла в ноябре 1949 года. Её смерть была тяжёлым ударом. Флеминг не говорил о своём горе, но постарел на двадцать лет. Он сказал своему старому и любимому другу, доктору Юнгу: “Моя жизнь разбита”. Одно придавало ему мужества и было его опорой – его работа. Оправиться от горя ему помогали и бесконечные поездки. Флеминг был назначен членом Комиссии по международным научным конференциям ЮНЕСКО. Он очень охотно ездил в Париж на заседания.

30 октября 1951 года во время заседания Совета Сент-Мэри его вызвали к телефону и передали следующую телеграмму: “Согласитесь ли вы на назначение ректором Эдинбургского университета? Ответ дайте срочно”. Дело в том, что в Шотландии ректор избирается самими студентами и его должность, в основном почётная, не требует постоянного присутствия. Однако ректор председательствует в Сенате университета – высшем административном и финансовом органе. Эдинбургские студенты имеют привилегию выбирать того, кого они действительно уважают и считают своим учителем. Кандидатов было несколько. Каждого должна поддерживать группа не меньше двадцати студентов, которая ведёт за него яростную кампанию. В результате Флеминг набрал 1096 голосов, а его главный соперник, Ага Хан, имевший множество титулов, богатый вельможа, могущественный и хитрый, - 660. Остальные кандидаты остались далеко позади. Флеминг был в восторге, что его избрали подавляющим большинством. Он был очень популярным ректором.

В январе 1955 года Флеминг ушёл с поста руководителя Института, но лаборатория сохранилась за ним. Он был рад, что избавился от ответственных обязанностей и может снова заняться настоящим делом.

Однажды в Феврале ему стало плохо: была рвота, незначительно повысилась температура. Казалось бы без всяких видимых причин. Желудочная форма гриппа – таков был диагноз. В воскресенье ему стало хуже, но он не хотел беспокоить никого из своих друзей врачей. Флеминг продолжал ежедневно бывать в лаборатории. В марте ему с новой женой предстояла поездка в Стамбул, Анкару и Бейрут с заездом в Грецию. Была надежда, что южное солнце восстановит его здоровье.

11 марта Флемингу предстоял напряжённый но приятный день, однако утром он пожаловался жене на тошноту. Надеясь, что всё обойдётся, он не хотел беспокоить доктора по пустякам. Его здоровый, могучий организм пытался побороть неожиданный недуг, не желая сдаваться. Врач обещал быть через час. Жена беспокоилась, не сердце ли это. “Нет, не сердце, - сказал он. – Боль идёт по пищеводу и спускается в желудок”. Его голос звучал спокойно и серьёзно. Неожиданно он упал. Александр Флеминг скончался. Так, из-за своей предельной скромности и стремления никого не беспокоить, из-за твёрдого решения никогда не пользоваться никакими преимуществами, человек, давший медицине мощное оружие против болезни, умер в центре Лондона не дождавшись медицинской помощи. Он умер так, как он хотел бы умереть, - счастливым, полным сил, не утратив своих блестящих умственных способностей. Он умер так, как жил, - скромно, мужественно, молчаливо.

Александра Флеминга похоронили в соборе святого Павла – честь, которой удостоились лишь несколько очень прославленных англичан. Почётный караул несли студенты и медицинские сёстры Сент-Мэри. Рядом с монументальными могилами Нельсона и Веллингтона находится скромная плита, на которой начертаны инициалы А.Ф., – здесь покоится прах Флеминга. На соседней стене плита из греческого мрамора и на ней – чертополох, эмблема Шотландии, и лилия, эмблема Сент-Мэри. Этот памятник говорит о трёх самых глубоких привязанностях Флеминга.

Флеминг, величайший врач-гуманист, дорог не только народу Англии, его имя почитается во всём мире. А его внезапная смерть потрясла не только его соотечественников. “Он был великим врождённым исследователям, - сказал об Александре Флеминге профессор Хеддоу, директор института рака. – Он понимал, что необходимо работать, и приложил немало усилий, чтобы осуществить большие замыслы. Но его истинное величие было в умении “схватить” неожиданное наблюдение и распознать его в тот момент, когда его истинное значение ещё ускользает от других. Хотя его имя для всего мира связано с пенициллином, нельзя пренебрегать другими вкладами Флеминга в науку. Уже одних этих оснований достаточно, чтобы назвать его великим человеком”.

Александр Флеминг имеет право на всемирное признание и на бессмертную славу.

Литература

Андрэ Моруа. Жизнь Александра Флеминга. Издательство иностранной литературы, М., 1961.

Федеральное агентство по образованию

ГОУ ВПО Тихоокеанский государственный университет

Реферат на тему

Александр Флеминг

Выполнил студент гр. СС-31у

Войтенков Александр Васильевич

Проверил преподаватель

Соловьёв В.Л.

2005